Eine kürzlich veröffentlichte Studie des Ludwig Cancer Research Institut hat eine Verbindung zwischen dem Stoffwechsel von Killer-T-Zellen, der Regulation der Genexpression und ihrer funktionellen Effizienz aufgedeckt. Diese Erkenntnisse könnten genutzt werden, um die Krebsimmuntherapie mithilfe vorhandener Medikamente zu verbessern. Die Forscher haben herausgefunden, dass sich proliferierende Killer-T-Zellen eines Stoffwechselweges bedienen, um Citrat zu produzieren, eine essenzielle Molekül für die Zellmembranbildung. Überraschenderweise beeinträchtigte eine Störung des zentralen Stoffwechselenzyms Isocitratdehydrogenase (IDH2) weder die Proliferation noch die Funktion der Killer-T-Zellen. Stattdessen verwandelte sie die Zellen in Gedächtnis-T-Zellen, die eine erhöhte Leistungsfähigkeit und Langlebigkeit zeigten. Die Hemmung von IDH2 mit Medikamenten führte außerdem dazu, dass chimäre Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen, die zur Bekämpfung von Krebszellen entwickelt wurden, die Eigenschaften von Gedächtnis-T-Zellen annahmen und eine verbesserte antitumorale Aktivität in Mäusemodellen zeigten. Die Studie legt nahe, dass die Störung von IDH2 das Metabolitenprofil von T-Zellen verändert, was die epigenetische Regulation der Genexpression beeinflusst und die T-Zellen in Gedächtnis-Zellen umwandelt. Diese Erkenntnisse könnten für die adoptive Zelltherapie, wie CAR-T, von Bedeutung sein, da Gedächtnis-T-Zellen eine höhere Persistenz und Proliferationskapazität aufweisen. Die Forscher planen, Strategien zur Störung der reduktiven Carboxylierung, eines Stoffwechselprozesses, zu untersuchen, um effizientere Zellen für die adoptive T-Zelltherapie zu generieren. Zudem wollen sie erforschen, ob Krebszellen den Stoffwechsel und die Regulation von T-Zellen nutzen, um deren Persistenz zu hemmen. Die Studie wurde von verschiedenen Stiftungen unterstützt und von Ping-Chih Ho, einem Mitglied des Ludwig Institute for Cancer Research, geleitet.
Einführung
Eine aktuelle Studie von Ludwig Cancer Research hat eine interessante Verbindung zwischen dem Stoffwechsel von Killer-T-Zellen, ihrer Genexpression und ihrer funktionellen Wirksamkeit aufgedeckt. Das Verständnis dieser Mechanismen könnte bedeutende Auswirkungen auf die Verbesserung der Krebsimmuntherapie mit vorhandenen Medikamenten haben.
Von Killer-T-Zellen genutzter Stoffwechselweg
Killer-T-Zellen, die für die Eliminierung von Krebszellen verantwortlich sind, nutzen einen spezifischen Stoffwechselweg zur Produktion von Citrat, einer entscheidenden Molekül für die Herstellung von Zellmembranen.
Rolle der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH2)
Überraschenderweise beeinträchtigte die Störung des zentralen Stoffwechselenzyms Isocitrat-Dehydrogenase (IDH2) weder die Proliferation noch die Funktion der Killer-T-Zellen. Stattdessen verwandelte es die Zellen in Gedächtnis-T-Zellen.
Transformation in Gedächtnis-T-Zellen
Gedächtnis-T-Zellen zeichnen sich durch größere Vitalität und Langlebigkeit im Vergleich zu proliferierenden Killer-T-Zellen aus. Die Hemmung von IDH2 mit Medikamenten führte dazu, dass chimäre Antigenrezeptor (CAR-)T-Zellen, die zur Bekämpfung von Krebszellen entwickelt wurden, die Eigenschaften von Gedächtnis-T-Zellen annahmen.
Verbesserte Anti-Tumor-Aktivität
Die CAR-T-Zellen, die die Eigenschaften von Gedächtnis-T-Zellen übernommen hatten, zeigten eine verbesserte Anti-Tumor-Aktivität in Mausmodellen. Dies deutet darauf hin, dass die Störung von IDH2 das Stoffwechselprofil von T-Zellen verändert, was die epigenetische Regulation der Genexpression beeinflusst und T-Zellen in Gedächtniszellen umwandelt.
Bedeutung für die adoptive Zelltherapie
Diese Erkenntnisse haben eine große Bedeutung für die adoptive Zelltherapie, wie z.B. CAR-T, da Gedächtnis-T-Zellen eine größere Ausdauer und Vermehrungsfähigkeit besitzen, was zu verbesserten therapeutischen Ergebnissen führt.
Untersuchung von Strategien zur Zellmodifikation
Die Forscher beabsichtigen, Strategien zur Hemmung der reduktiven Karboxylierung, einem Stoffwechselprozess, zu untersuchen, um effizientere Zellen für die adoptive T-Zelltherapie vorzubereiten. Dies könnte die Identifizierung von Medikamenten beinhalten, die Stoffwechselwege modulieren können, um die Wirksamkeit von T-Zellen zu steigern.
Mögliche Ausbeutung des T-Zellstoffwechsels durch Krebszellen
Darüber hinaus wirft die Studie die Frage auf, ob Krebszellen den Stoffwechsel und die Regulation von T-Zellen ausnutzen, um ihre Ausdauer zu beeinträchtigen. Die Untersuchung dieser Möglichkeit könnte wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung von Gegenstrategien liefern.
Schlussfolgerung
Die von Ludwig Cancer Research durchgeführte Studie enthüllt eine faszinierende Verbindung zwischen dem Stoffwechsel von Killer-T-Zellen, der Regulation der Genexpression und der funktionellen Wirksamkeit. Die Hemmung des zentralen Stoffwechselenzyms IDH2 verwandelt T-Zellen in Gedächtniszellen, die eine erhöhte Vitalität und Langlebigkeit aufweisen. Diese Erkenntnis hat bedeutende Auswirkungen auf die Verbesserung der Krebsimmuntherapie, insbesondere der adoptiven Zelltherapie. Die weitere Untersuchung der Modifikation des T-Zellstoffwechsels und der möglichen Ausbeutung durch Krebszellen bietet vielversprechende Möglichkeiten zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse.
