Eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von C. Justin LEE vom Center for Cognition and Sociality (CCS) am Institute for Basic Science (IBS) hat einen Durchbruch bei der Regulation des Fettstoffwechsels erzielt. Sie konzentrierten sich auf Astrozyten, sternförmige nicht-neurale Zellen im Gehirn. Die Forscher entdeckten einen Neuronencluster im Hypothalamus, den sogenannten GABRA5-Cluster, der eine Rolle bei der Regulation des Fettstoffwechsels spielt. Die Hemmung der Aktivität dieser Neuronen führte zu Gewichtszunahme, während ihre Aktivierung zu Gewichtsabnahme führte. Überraschenderweise stellten die Forscher fest, dass reaktive Astrozyten im Hypothalamus die Aktivität der GABRA5-Neuronen regulieren, indem sie das MAO-B-Enzym überexprimieren und tonisches GABA produzieren, das die umliegenden Neuronen hemmt. Indem sie die Expression des MAO-B-Gens in reaktiven Astrozyten unterdrückten, konnten die Forscher die Hemmung der GABRA5-Neuronen umkehren und bei fetten Mäusen Gewichtsverlust fördern. Die Forscher testeten ein Medikament namens ‘KDS2010’, ein selektiver und reversibler MAO-B-Inhibitor, der derzeit in klinischen Phase-1-Tests angewendet wird, an fetten Mäusen. Das Medikament führte zu einer signifikanten Gewichtsreduktion und Verringerung der Fettansammlung, ohne die Nahrungsaufnahme zu beeinflussen. Die Forscher glauben, dass KDS2010 eine potenzielle Behandlung der nächsten Generation gegen Fettleibigkeit sein könnte, die effektiv bekämpft, ohne den Appetit zu unterdrücken.
Einführung
Forscher am Zentrum für Kognition und Sozialität (CCS) haben einen Durchbruch im Verständnis der Regulation des Fettstoffwechsels erzielt. Durch die Untersuchung von Astrozyten, nicht-neuronalen Zellen im Gehirn, haben sie bedeutende Entdeckungen gemacht, die den Weg für neue Behandlungen von Fettleibigkeit ebnen könnten.
Die Rolle von Astrozyten in der Regulation des Fettstoffwechsels
Astrozyten, sternförmige Zellen im Gehirn, wurden lange Zeit in ihrer Rolle im Fettstoffwechsel übersehen. Die Forscher am CCS haben herausgefunden, dass diese Zellen eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Fettstoffwechsels spielen.
Der GABRA5-Cluster im Hypothalamus
Innerhalb des Hypothalamus identifizierten die Forscher einen Cluster von Neuronen namens GABRA5-Cluster. Diese Neuronen waren an der Regulation des Fettstoffwechsels beteiligt, wobei ihre Aktivität Gewichtszunahme oder Gewichtsreduktion beeinflusste.
Aktivität der GABRA5-Neuronen
Durch die Hemmung der Aktivität der GABRA5-Neuronen beobachteten die Forscher Gewichtszunahme bei Versuchstieren. Umgekehrt führte die Aktivierung dieser Neuronen zu Gewichtsreduktion. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Bedeutung der GABRA5-Neuronen im Fettstoffwechsel.
Reaktive Astrozyten und ihre Rolle bei der Regulation der GABRA5-Neuronen
Die Forscher haben sich weiter mit den Mechanismen der Beteiligung von Astrozyten an der Regulation des Fettstoffwechsels befasst und den Einfluss von reaktiven Astrozyten im Hypothalamus entdeckt.
Überexpression von MAO-B durch reaktive Astrozyten
Reaktive Astrozyten wurden als Überexpressoren des Enzyms MAO-B identifiziert, das eine Rolle bei der Hemmung der Aktivität der GABRA5-Neuronen spielt. Diese Überexpression führt zu einer verminderten Regulation des Fettstoffwechsels und kann zu Gewichtszunahme führen.
Tonische GABA-Produktion durch reaktive Astrozyten
Neben der Überexpression von MAO-B produzieren reaktive Astrozyten auch tonisches GABA, was die umliegenden Neuronen weiter hemmt. Diese hemmende Wirkung auf die GABRA5-Neuronen ist ein entscheidender Faktor für die Störung des Fettstoffwechsels.
Umkehrung der Hemmung der GABRA5-Neuronen und Förderung von Gewichtsverlust
Auf Basis ihres neuen Verständnisses der Rolle reaktiver Astrozyten schlugen die Forscher eine potenzielle Behandlungsmethode für Fettleibigkeit vor, indem sie die Unterdrückung der Aktivität der GABRA5-Neuronen anvisieren.
Unterdrückung der MAO-B-Expression in reaktiven Astrozyten
Die Forscher konnten die Hemmung der GABRA5-Neuronen umkehren, indem sie die Expression des MAO-B-Gens in reaktiven Astrozyten unterdrückten. Dieser Eingriff führte zur Förderung des Gewichtsverlusts bei fettleibigen Mäusen.
KDS2010: Ein vielversprechendes Medikament zur Behandlung von Fettleibigkeit
Die Forscher testeten ein Medikament namens KDS2010, einen selektiven und reversiblen MAO-B-Inhibitor, der sich derzeit in Phase-1-Klinischen Studien befindet. Die Verabreichung von KDS2010 an fettleibige Mäuse zeigte signifikante Gewichtsreduktionen und Verringerungen der Fettansammlung, ohne die Nahrungsaufnahme zu beeinflussen.
Potenzial von KDS2010 als Next-Generation-Behandlung gegen Fettleibigkeit
Die vielversprechenden Ergebnisse, die durch den Einsatz von KDS2010 erzielt wurden, deuten darauf hin, dass es ein potenzielles Next-Generation-Behandlung für Fettleibigkeit sein könnte. Im Gegensatz zu den heute üblichen Behandlungsmethoden, die oft mit Appetitzüglern einhergehen, zielt KDS2010 direkt auf die Regulation des Fettstoffwechsels ab, ohne die Nahrungsaufnahme zu beeinflussen.
Fazit
Die bahnbrechende Forschung des CCS-Teams unterstreicht die Bedeutung von Astrozyten bei der Regulation des Fettstoffwechsels. Durch das Verständnis der Rolle reaktiver Astrozyten bei der Hemmung der GABRA5-Neuronen haben sie potenzielle Wege zur Entwicklung neuer und effektiver Behandlungsmethoden gegen Fettleibigkeit aufgezeigt.
