Eine neue Studie, veröffentlicht in PNAS, beschreibt ein neues Gewebemodell, das die Niere simuliert und zur Untersuchung der Nebenwirkungen von T-Zell-Bispezifischen Antikörpern (TCBs) und anderen Immuntherapeutika verwendet werden kann. Das Modell wurde von einem Team aus Bioingenieuren und Immunonkologen entwickelt und integriert Immunzellen in menschliche Nieren-Organoide auf einem Chip. Dadurch ermöglicht es die Bewertung von Effekten sowohl auf das eigentliche Ziel als auch auf andere Zellen. Die Forscher nutzten das Modell, um die Toxizität eines TCB-Werkzeugs zu untersuchen, das das Tumorantigen Wilms-Tumor 1 (WT-1) in bestimmten Tumoren angreift. Die Studie ergab, dass das TCB selektiv WT-1-ausdrückende Podozyten in den Nierenorganoiden abtötete, während andere Zelltypen verschont blieben. Die Forscher sind der Ansicht, dass das Modell durch die Entwicklung eines vaskularisierten Nieren-Organoide-auf-Chip-Modells weiter verbessert werden kann, um es physiologisch relevanter zu machen. Diese Studie war eine Zusammenarbeit des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering an der Harvard University, der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences, der Harvard Medical School und den Roche Innovation Centers in der Schweiz und in Deutschland.
Einführung
In einer kürzlich in PNAS veröffentlichten Studie wurde ein neues Gewebemodell entwickelt, das die Niere simuliert, um die Nebenwirkungen von T-Zell-Bispezifika-Antikörpern (TCBs) und anderen Immuntherapie-Medikamenten zu untersuchen. Dieses innovative Modell integriert Immunzellen in menschliche Nierenorganoiden-on-a-Chip und ermöglicht die Bewertung von on-target, off-tumor Effekten.
Überblick über die Studie
Das Ziel der Studie war es, das Gewebemodell zu nutzen, um die Toxizität einer TCB-Wirkstoffverbindung zu untersuchen, die das Tumorantigen Wilms-Tumor-1 (WT-1) in bestimmten Tumoren zielt. Die Forscher wollten herausfinden, ob das TCB gezielt WT-1-expressierende Podocyten in den Nierenorganoiden tötet und andere Zelltypen verschont.
Entwicklung und Design des Gewebemodells
Das Gewebemodell wurde durch eine gemeinsame Anstrengung von Bioingenieuren und Immunonkologen vom Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering der Harvard University, der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences, der Harvard Medical School und den Roche Innovation Centers in der Schweiz und Deutschland entwickelt.
Nierenorganoiden-on-a-Chip
Das Gewebemodell basiert auf Nierenorganoiden-on-a-Chip, kleinen mikrofluidischen Vorrichtungen, die die Struktur und Funktion der Niere nachahmen. Diese Chips bestehen aus einer Reihe von bioingenieurtechnischen Kanälen, die mit menschlichen Nierenzellen ausgekleidet sind und eine hochkontrollierte Umgebung für die Untersuchung von Arzneimittelwirkungen schaffen.
Integration von Immunzellen
Zusätzlich zu den Nierenzellen wurden Immunzellen in die Organoiden-on-a-Chip integriert. Dies ermöglichte es den Forschern, die Interaktion zwischen dem Immunsystem und dem Nierengewebe zu simulieren und Einblicke in die Nebenwirkungen von Immuntherapie-Medikamenten zu gewinnen.
Ergebnisse der Studie
Die Studie konzentrierte sich auf die Toxizität einer TCB-Wirkstoffverbindung, die WT-1 in bestimmten Tumoren anvisiert. Die Forscher stellten fest, dass das TCB gezielt WT-1-expressierende Podocyten in den Nierenorganoiden tötet und andere Zelltypen verschont. Dieses Ergebnis legt nahe, dass TCBs off-target-Effekte auf gesunde Nierenzellen haben können, die das Tumorantigen exprimieren.
Auswirkungen auf die Entwicklung von Immunotherapie-Medikamenten
Die Ergebnisse dieser Studie haben wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung von Immuntherapie-Medikamenten. Durch die Verwendung des Nierengewebe-Modells können Forscher ein besseres Verständnis für die möglichen Nebenwirkungen dieser Medikamente auf verschiedene Zelltypen innerhalb der Niere gewinnen. Diese Erkenntnisse können bei der Gestaltung und Optimierung zukünftiger Immuntherapie-Medikamente zur Minimierung von off-target-Effekten helfen.
Zukünftige Entwicklungen für das Gewebemodell
Obwohl das in dieser Studie entwickelte Gewebemodell einen bedeutenden Fortschritt darstellte, gaben die Forscher an, dass es noch Raum für Verbesserungen gibt. Sie glauben, dass das Modell durch die Schaffung eines vaskularisierten Nierenorganoiden-on-a-Chip-Modells physiologisch relevanter gemacht werden kann.
Vaskularisierung des Nierenorganoiden-on-a-Chip
Um die physiologische Relevanz des Gewebemodells zu verbessern, streben die Forscher an, ein Gefäßnetzwerk in den Nierenorganoiden-on-a-Chip zu integrieren. Dadurch könnte die Untersuchung von Arzneimittelverteilung, Stoffwechsel und Wechselwirkungen mit Blutgefäßen ermöglicht werden, um unser Verständnis von Arzneimittelwirkungen auf die Niere weiter voranzutreiben.
Fazit
Die Entwicklung eines Gewebemodells, das die Niere simuliert und Immunzellen integriert, eröffnet neue Möglichkeiten zur Untersuchung von Nebenwirkungen von Immuntherapie-Medikamenten. Die in PNAS beschriebene Studie zeigte die toxischen Effekte einer TCB-Wirkstoffverbindung auf WT-1-expressierende Podocyten in den Nierenorganoiden-on-a-Chip. Diese Forschung hat wichtige Auswirkungen auf das Gebiet der Immuntherapie und könnte zur Entwicklung sichererer und effektiverer Medikamente beitragen.
