Forscher des Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit haben herausgefunden, dass fehlerhaftes Lesen therapeutischer mRNA-Moleküle durch die Zelldekodierungsmechanismen zu unerwünschten Immunreaktionen im Körper führen kann. Sie haben eine spezifische Sequenz innerhalb der mRNA identifiziert, die dieses Problem verursacht, und eine Methode entwickelt, um diese ‘Nebenziel’-Immunreaktionen zu verhindern. Die Forscher fanden heraus, dass Wiederholungen einer chemischen Modifikation, die in mRNA-Therapeutika häufig vorkommt, dazu führen können, dass die Zelldekodierungsmechanismen “ausrutschen”. Dies hat zur Folge, dass unerwünschte Proteine produziert und eine Immunreaktion ausgelöst wird. In Zusammenarbeit mit anderen Universitäten testeten die Forscher auf das Vorhandensein dieser unerwünschten Proteine bei Personen, die den mRNA-Impfstoff von Pfizer gegen COVID-19 erhalten hatten, und stellten fest, dass es bei einem Drittel der geimpften Patienten zu einer unerwünschten Immunreaktion kam, jedoch ohne negative Auswirkungen. Die Forscher haben die mRNA-Sequenzen umgestaltet, um diese ‘Nebenziel’-Effekte zu vermeiden, indem sie die fehleranfälligen genetischen Sequenzen korrigieren und so die Produktion des beabsichtigten Proteins sicherstellen. Die Modifikationen des Teams können leicht auf zukünftige mRNA-Impfstoffe angewendet werden, um die gewünschten Effekte zu erzielen und unerwünschte Immunreaktionen zu verhindern. Die Forscher betonten die Sicherheit von mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 und stellten fest, dass weltweit Milliarden Dosen sicher verabreicht wurden. Sie hoben die Bedeutung hervor, zukünftige mRNA-Therapeutika frei von unerwünschten Nebenwirkungen zu gestalten, und wiesen auf das Potenzial von fehlgeleiteter Immunität hin. Die Forscher sind der Meinung, dass ihre Ergebnisse sowohl eine Sorge als auch eine Lösung für diese neue Art der Medizin darstellen und plädieren für die rasche Umsetzung dieser Modifikationen, um Sicherheitsprobleme zu verhindern und die Sicherheit und Wirksamkeit neuer mRNA-Therapien zu gewährleisten. Die Verwendung von synthetischer mRNA für therapeutische Zwecke ist kosteneffizient und hat das Potenzial, weltweit ungleiche Gesundheitsverhältnisse zu verbessern. Synthetische mRNAs können schnell angepasst werden, was sie anpassungsfähig für die Herstellung neuer Impfstoffe, wie z.B. gegen COVID-19-Varianten, macht. Der Zelldekodierungsmechanismus, bekannt als Ribosom, liest den genetischen Code sowohl von natürlichen als auch von synthetischen mRNAs, um Proteine zu produzieren. Die präzise Positionierung des Ribosoms auf der mRNA ist entscheidend für die richtige Produktion von Proteinen, da bereits eine geringe Verschiebung zu Verzerrungen des Codes und zur Produktion falscher Proteine führen kann. Das Vorhandensein einer chemischen Modifikation namens N1-Methylpseudouridin in der mRNA kann dazu führen, dass das Ribosom “ausrutscht”, was zu unerwünschten Proteinproduktionen und einer Immunreaktion führt. Durch Entfernen dieser Sequenzen von N1-Methylpseudouridin aus den mRNAs kann die Produktion von ‘Nebenziel’-Proteinen verhindert werden.

Einführung

Dieser Artikel behandelt eine bahnbrechende Entdeckung von Forschern der MRC Toxicology Unit bezüglich unerwünschter Immunreaktionen, die durch fehlerhafte Lesung therapeutischer mRNA entstehen. Sie haben eine bestimmte Sequenz innerhalb der mRNA identifiziert, die dieses Problem auslöst, und eine Lösung entwickelt, um diese “off-target” Immunreaktionen zu verhindern. Die Auswirkungen dieser Entdeckung und ihr Potenzial auf mRNA-basierte Therapeutika werden untersucht.

Das Problem verstehen: Wie off-target Immunreaktionen auftreten

Die Forscher der MRC Toxicology Unit haben festgestellt, dass Wiederholungen einer chemischen Modifikation, die in mRNA-Therapeutika häufig vorkommt, dazu führen können, dass die Decodierungsmaschinerie der Zelle “ausschert”. Dies führt zur Produktion von unerwünschten Proteinen und löst eine Immunreaktion aus. In diesem Abschnitt wird genauer auf den spezifischen Mechanismus eingegangen, durch den off-target Immunreaktionen auftreten.

Die Rolle der mRNA bei der Proteinproduktion

Um zu verstehen, wie off-target Immunreaktionen auftreten, ist es wichtig, die Rolle der mRNA bei der Proteinproduktion zu verstehen. Die mRNA fungiert als Botenmolekül, das genetische Anweisungen von der DNA zum Ribosom, der Decodierungsmaschinerie der Zelle, transportiert. Dieser Abschnitt erklärt den Prozess und betont die Bedeutung der präzisen Positionierung des Ribosoms auf der mRNA für die korrekte Proteinproduktion.

Die Auswirkung chemischer Modifikationen auf die Positionierung des Ribosoms

Das Vorhandensein einer chemischen Modifikation namens N1-Methylpseudouridin in der mRNA kann dazu führen, dass das Ribosom “ausschert”. Dies hat Auswirkungen auf die Positionierung des Ribosoms und die Konsequenzen für die Proteinproduktion. Dieser Abschnitt erklärt, wie die chemische Modifikation die Positionierung des Ribosoms beeinflusst.

Die Entdeckung: Identifizierung der off-target Sequenz

Die Forscher der MRC Toxicology Unit haben eine bestimmte Sequenz innerhalb der mRNA identifiziert, die für off-target Immunreaktionen verantwortlich ist. Dieser Abschnitt schildert den Prozess ihrer Entdeckung und die Bedeutung ihrer Ergebnisse.

Kooperative Forschung und Impfstofftests

Um ihre Ergebnisse zu validieren, arbeitete das Team mit Forschern von anderen Universitäten zusammen und testete auf Anzeichen einer Produktion von off-target Proteinen bei Personen, die den mRNA-Impfstoff von Pfizer gegen COVID-19 erhalten hatten. Dieser Abschnitt behandelt die kooperative Forschung und die erzielten Ergebnisse. Betont wird, dass unbeabsichtigte Immunreaktionen bei einem Drittel der geimpften Patienten auftraten, ohne dass negative Auswirkungen zu verzeichnen waren.

Neugestaltung von mRNA-Sequenzen zur Vermeidung von off-target Effekten

Aufbauend auf ihrer Entdeckung haben die Forscher die mRNA-Sequenzen so neu gestaltet, dass off-target Effekte vermieden werden, indem fehleranfällige genetische Sequenzen korrigiert wurden. Dieser Abschnitt erklärt die vorgenommenen Modifikationen und wie sie sicherstellen, dass das gewünschte Protein produziert wird und gleichzeitig unerwünschte Immunreaktionen minimiert werden.

Auswirkungen und zukünftige Anwendungen

Die Auswirkungen dieser Entdeckung und ihr Potenzial auf mRNA-basierte Therapeutika und Impfstoffe werden in diesem Abschnitt diskutiert. Es wird die Bedeutung der Gestaltung zukünftiger mRNA-Therapeutika ohne unerwünschte Nebenwirkungen herausgestellt, und die potenziellen Schäden einer fehlgeleiteten Immunität werden betont.

Die Sicherheit der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19

Die Forscher betonen die Sicherheit der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 und geben an, dass weltweit bereits Milliarden Dosen sicher verabreicht wurden. Dieser Abschnitt gibt der Öffentlichkeit Gewissheit über die Sicherheit der mRNA-Impfstoffe.

Die Bedeutung der Implementierung von Modifikationen für Sicherheit und Wirksamkeit

Die Forscher plädieren für eine rasche Umsetzung der identifizierten Modifikationen, um Sicherheitsprobleme zu vermeiden und die Sicherheit und Wirksamkeit neuer mRNA-Therapeutika zu gewährleisten. Dieser Abschnitt hebt die Bedeutung der Bewältigung dieser Anliegen zur Unterstützung der zukünftigen Entwicklung von mRNA-Therapeutika und zur Bekämpfung globaler Gesundheitsungleichheiten hervor.

Anpassung von mRNA-Therapeutika an akute Bedürfnisse

Die Verwendung synthetischer mRNA für therapeutische Zwecke ist kostengünstig und hat das Potenzial, weltweit Gesundheitsungleichheiten zu bekämpfen. Dieser Abschnitt untersucht das Potenzial synthetischer mRNAs, sich schnell anzupassen, um neue Impfstoffe zu entwickeln, wie beispielsweise für COVID-19-Varianten, und diskutiert die Vorteile dieses Ansatzes.

Schlussfolgerung

Die von den Forschern der MRC Toxicology Unit gemachte Entdeckung bezüglich unerwünschter Immunreaktionen in mRNA-Therapeutika und ihre Entwicklung einer Lösung zur Vermeidung dieser off-target Effekte ist ein bedeutender Durchbruch. Die Auswirkungen dieser Entdeckung auf den Bereich der mRNA-basierten Therapeutika und ihr Potenzial für die globale Gesundheit sind immens. Durch das Verständnis des Problems und die Umsetzung der notwendigen Modifikationen können Sicherheit und Wirksamkeit von mRNA-Therapeutika gewährleistet werden, was die weitere Entwicklung und Nutzung dieser vielversprechenden Form der Medizin ermöglicht.

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