In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Science haben Forscher*innen am EMBL Grenoble und der Universität Genf wichtige Erkenntnisse über das Protein p38? gewonnen, das die Entzündungsreaktion auslöst. Sie erhielten die erste Struktur von p38?, das durch eine andere Proteinkinase namens MKK6 aktiviert wird, was potenzielle Einblicke für die Entwicklung von Medikamenten zur Kontrolle von Zytokinstürmen bietet.
Zytokinstürme sind übermäßige Entzündungsreaktionen, die während Infektionen wie COVID-19 auftreten können und zu schwerer Krankheit oder Tod führen können. Während Entzündungen notwendig sind, um Stress abzuwehren, kann übermäßige Entzündung, insbesondere während eines Zytokinsturms, die Organfunktion beeinträchtigen.
Proteinkinasen, einschließlich p38?, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung zellulärer Prozesse. Sie wirken als “Schalter”, um Signale zu übermitteln und die Genexpression zu aktivieren, was letztendlich zur Entzündung führt. Die Entzündung wird durch eine Kaskade von Kinasen reguliert, wobei p38? der letzte Schalter ist, der die für die Entzündung erforderliche Genexpression aktiviert.
Das Verständnis des Aktivierungsmechanismus von p38? ist entscheidend für die Entwicklung von Medikamenten, die es gezielt ansprechen können. Frühere Versuche, p38? mit Medikamenten zu beeinflussen, die an den Nukleotid-Bindungsstelle binden, waren nicht spezifisch genug und scheiterten in klinischen Studien. Das Wissen über die Aktivierung von p38? kann Forscher*innen dabei helfen, Inhibitoren zu entwickeln, die spezifische Interaktionen blockieren und das Signal, das zur Entzündung führt, verhindern.
Die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen p38? und MKK6 ist aufgrund der komplexen Natur dieser Enzyme herausfordernd. Mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie, der Röntgenkristallographie und anderer Techniken erhielten die Forscher*innen jedoch die 3D-Struktur des Komplexes und identifizierten eine zuvor unbekannte Bindungsstelle, an der die beiden Kinasen interagieren. Diese Informationen können bei der Entwicklung von Inhibitoren helfen, die diese spezifische Interaktion blockieren und Entzündungen verhindern.
Die Studie eröffnet auch Möglichkeiten, ähnliche Prozesse in anderen Familien von MAP-Kinasen zu untersuchen, wie zum Beispiel ERK-Kinasen, die an Krebs beteiligt sind, und JNK-Kinasen, die an Entzündungen und Alzheimer-Erkrankungen beteiligt sind. Das Verständnis der Spezifität der Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Familien von Kinasen kann zu neuen therapeutischen Ansätzen führen.
Einführung
Überblick über die von Forschern des EMBL Grenoble und der Universität Genf durchgeführte Studie zum Protein p38? und seiner Rolle bei der Auslösung der Entzündungsreaktion.
Die Bedeutung von p38? bei der Entzündungsreaktion
Erklärung der entscheidenden Rolle von Proteinkinasen, einschließlich p38?, bei der Regulierung zellulärer Prozesse und als “Schalter” zur Signalübertragung und Aktivierung der Genexpression, was letztendlich zu Entzündungen führt.
Verständnis von Zytokinstürmen
Beschreibung von Zytokinstürmen und ihrer Auswirkungen auf den menschlichen Körper während Infektionen wie COVID-19, mit dem Schwerpunkt auf der Notwendigkeit, übermäßige Entzündungen zu kontrollieren, um schwere Erkrankungen oder Todesfälle zu verhindern.
Herausforderungen bei der Anvisierung von p38? für die Arzneimittelentwicklung
Diskussion über frühere Versuche, p38? mit Hilfe von Medikamenten anzusteuern, die an seine Nukleotid-Bindungsstelle binden, und das Fehlen von Spezifität, was zu gescheiterten klinischen Studien führte.
Die Notwendigkeit von Spezifität bei der Arzneimittelentwicklung
Erklärung der Bedeutung des Verständnisses des Aktivierungsmechanismus von p38? für die Entwicklung von Medikamenten, die ihn gezielt ansteuern und das Signal blockieren können, das Entzündungen auslöst.
Erkenntnisse aus der Studie: Strukturen und Interaktionen
Überblick über die von den Forschern verwendeten Techniken, einschließlich Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Röntgenkristallographie, um die 3D-Struktur des Komplexes aus p38? und MKK6 zu erhalten.
Die Bindungsstelle und die Interaktionen zwischen p38? und MKK6
Detaillierte Erklärung der von den Forschern entdeckten zuvor unbekannten Bindungsstelle, an der p38? und MKK6 interagieren, was ein potentielles Ziel für die Arzneimittelentwicklung darstellt.
Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung und darüber hinaus
Diskussion über das Potenzial der Ergebnisse der Studie zur Entwicklung von Inhibitoren, die die spezifische Interaktion zwischen p38? und MKK6 blockieren, um Entzündungen zu verhindern und Zytokinstürme zu kontrollieren.
Ausweitung des Anwendungsbereichs: Ähnliche Prozesse bei anderen Kinasen
Erklärung, wie die Studie Möglichkeiten für die Untersuchung ähnlicher Prozesse in anderen Familien von MAP-Kinasen eröffnet, wie zum Beispiel ERK-Kinasen, die an Krebs beteiligt sind, und JNK-Kinasen, die an Entzündungen und Alzheimer-Erkrankungen beteiligt sind, und den Einfluss auf therapeutische Ansätze.
Schlussfolgerung
Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie und ihres Potenzials für die Entwicklung von Medikamenten zur Kontrolle von Zytokinstürmen und Verbesserung der Behandlung entzündlicher Erkrankungen.
